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流变仪在半固体制剂开发过程中的应用

点击次数:374 更新时间:2023-09-21

RH-30流变仪.jpg


2021年3月CDE发布《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则(试行)》,明确应对仿制品与参比制剂的流变特性(包括剪切应力与剪切速率的完整流动曲线,屈服应力和蠕变试验、线性粘弹性响应)进行对比研究。指导原则中涉及到的流变学特征的评估过程需要借助流变仪的帮助,其中流变仪对药品黏度的测定收录于2020年版《中国药典四部》通则0633第三法中。接下来将以半固体制剂为例,介绍上海保圣RH-30流变仪在处方工艺开发过程中的应用。


1.流动曲线

半固体制剂一般属于剪切变稀的非牛顿流体。利用上海保圣RH-30流变仪可以得到样品剪切速率由低到高的流动曲线,来模拟半固体制剂从静置,到管内挤出,再到涂抹使用的情况。低剪切(≤0.01s-1)用于评估分散体系沉降行为;中剪切(1~100s-1)用于评估品在运输、摇晃、搅拌过程中的稳定性;高剪切(>1000s-1)用于评估快速涂抹过程中的易用性。


2.黏度温度曲线

半固体制剂的黏度除了受剪切力影响,也受环境温度影响。通过流变仪可给出半固体制剂黏度温度虚线,预测半固体制剂在不同温度下储存的稳定性。


3.屈服应力

屈服应力可通过应力-应变曲线测得,代表样品流动需要的最小剪切力。屈服应力反应制剂内部微观结构及微粒间相互作用。屈服力越大,其分散相聚集或沉降的阻力越大,速度越慢,越有利于体系稳定,是评估半固体制剂体系物理学稳定性的重要参数。但屈服应力过大也会导致药品挤出或倾倒困难,使用便利性降低。确定目标产品屈服应力,是半固体制剂处方工艺开发过程中需考虑的问题之一。


4.线性黏弹性

半固体制剂黏弹性特征说明半固体兼具液体和固体的性质。一般来说,药物有效成分的含量、分散状态、液滴粒径大小与分布会对样品的弹性模量造成直接影响。了解不同工艺或配方对产品黏弹性模量的影响差异,就能为产品质控或配方研发提供方向。


5.蠕变与恢复

蠕变恢复的测试原理为施加固定的剪切力持续一段时间,使样品产生形变;之后撤去剪切力,样品由于弹性的存在,形变会有一定程度的恢复;而黏性的存在又使形变不能恢复。施加的力一般需在线性黏弹区内,蠕变时间要使样品达到稳态。


6.触变性

触变性是一种可逆的溶胶现象,普遍存在于高分子悬浮液中,代表流体粘度对时间的依赖性。流变仪可测定半固体制剂的触变环,触变环面积越大,说明制剂需要更久的时间回复初始黏度及微观结构,进而表明制剂内部结构更细碎也更易碎,为制剂的处方工艺筛选指明方向。


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